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Hollis Cline博士,多里斯神經科學中心,TSRI多里斯神經科學中心，Cline博士擔任主任。
思想領袖系列,來自世界領先專家的洞察力
在你的研究之前，人們對大腦回路的發展有多少了解？你最近的學習如何提高了我們的理解力？
關于大腦回路的發展有大量的了解。我們的工作靈感來自于50多年前哈佛大學、胡貝爾和魏塞爾的科學家們做的實驗。他們獲得了諾貝爾獎，他們的工作，并激發了許多額外的實驗在過去的50年或60年。為了提高我們對大腦電路發展的理解，我們發現了更多的細胞機制，感官體驗影響神經元如何生長并連接到電路內的其他神經元。我們發現這些事件在大腦發育過程中比我們先前想象的要早。
你能概述一下你使用的活體時間推移成像技術嗎？
體內時間推移成像實驗對我們能夠實現這一發現是絕對必要的。我們用的是實驗動物，它是青蛙蝌蚪。這些動物在發育的早期階段是透明的。此外，它們在體外發育，所以卵發育在卵殼之外或者在媽媽的體外，這意味著我們可以很容易地觀察大腦發育。對于體內時間推移成像，我們表達來自水母的天然存在的熒光蛋白。我們從水母中提取基因，并在蝌蚪中的單個腦細胞中表達。由于蛋白質熒光，我們可以看到神經元在活蝌蚪腦內的形狀。對于時間推移成像過程，我們麻醉蝌蚪，把它放在顯微鏡的舞臺上，拍攝大腦和大腦內的神經元的圖像。然后，我們把動物從麻醉中帶出來，讓它四處游動，獲得自然視覺體驗。然后我們在蝌蚪的大腦中拍攝同一個神經元的另一個圖像，我們做了幾次。每次，在拍攝圖像時，我們要么把動物放到黑暗中，這樣它就不會接收視覺體驗，或者我們把它放進一個小房間，在那里它接收視覺體驗。我們把它叫做蝌蚪迪斯科。然后，我們有這些神經元的圖像隨著時間的推移，我們分析是否該形狀的神經元響應于視覺體驗或黑暗時期的變化。從我們以前的研究中，我們預期進入這個實驗的是，神經元基本上不會改變在動物在黑暗中的時期，但是它們會由于動物接受視覺體驗而成長。在我們所知道的每一個動物中，大腦中有兩大類神經元，即興奮性神經元，它們增加了它們連接的神經元的活性，以及抑制和降低它們連接的神經元活性的那些神經元。當我們分析我們所觀察到的細胞是興奮性的還是抑制性的時，我們發現的是，抑制性神經元在視覺體驗和黑暗反應中不同于興奮性神經元的生長。
外界刺激對神經元早期發育有什么作用？
我們的期望是感官體驗，視覺刺激，而不是黑暗會增加大腦的連通性。我們發現抑制神經元實際上分為兩類。有些動物在黑暗中會有更強的聯系，而動物在光照后會有較弱的連接。這是完全出乎意料的，并暗示我們在實驗之前還沒有真正領會到一些新的東西。然后，當我們研究更多的連通性時，我們發現這兩類抑制神經元基本上具有興奮性神經元的“推拉”型功能，所以它們只是保持興奮性神經元要么太安靜要么太活躍。
你對開發電路中抑制神經元的功能有多早感到驚訝嗎？
是的，這是我們做的另一個意外發現。許多其他研究的預期是，抑制神經元開始在腦發育的相對較晚階段發揮其特殊作用。我們發現他們起的作用比我們預期的要早得多。通常，神經元落入這些不同的類別，我們可以認識到它們是不同的，因為它們的形狀是不同的，它們表達不同的基因和不同的蛋白質。當我們觀察到所有這些神經元，興奮性神經元和抑制性神經元一起時，它們看起來完全相同，所以我們不能根據我們預期的這些參數來區分它們的性質。我們能區分它們的唯一方式是它們如何對視覺刺激做出反應，這些抑制神經元在黑暗中基本上生長得更多，并且隨著視覺刺激而生長得更少。這僅僅是因為我們收集了時間推移的活體圖像，基本上是電影，關于神經元連接如何響應視覺刺激而改變，我們意識到它們是不同的。
你在動物模型中的研究結果是否可能適用于人類？
在動物模型中發現的大腦發育的一般原理已經在人類中被證明是真實的。這并不是說人類和其他動物一樣。人類有更多的能力，他們的大腦發育比我們有機會研究的任何其他動物都要復雜得多，但是考慮到其他動物的相對簡單性，我們所學到的基本信息適用于人類。對這項研究的一個關鍵點是，我們觀察到大腦發育的階段比任何人都能在人類身上觀察到的要早，所以我們不知道這些事件是否發生在人類大腦發育過程中，因為我們從來沒有機會去觀察。與我們在蝌蚪研究的那些事件相比，在胎兒發育階段很早就發生了。
如果研究結果屬實，這對治療神經系統疾病有什么影響？
我認為有兩種類型的神經障礙或問題，可以在治療方面有所幫助。一是圍產期腦損傷。這項研究的基本信息是感官體驗有助于康復或幫助大腦正常發育。我從50年前所提到的實驗中得出的一個例子是治療許多兒童稱之為弱視的疾病。這是一只眼睛看不太清楚的地方，另一只眼睛看起來很好。今天仍在使用的治療方法是在眼睛上貼上一個看起來很好的貼片，這樣所謂的“懶惰眼”就必須更加努力地工作，以便連接建立和改善。這就像我所說的康復計劃?，F在，我們認為，同樣的原理可以用來幫助大腦從傷害中恢復，或者如果由于其他原因連接不正確。我們知道，我們可以幫助修復受損的大腦，或慢慢發展大腦的感官體驗或康復。
需要進一步的研究來了解神經元的身份是由經驗驅動的嗎？
我提到，目前的研究定義了神經元的身份，無論是興奮的還是抑制的，包括許多特征，包括表達的基因和蛋白質。我們知道當動物有感官體驗時，數以百計的基因和蛋白質在神經元中發生變化。了解這些基因和蛋白質是什么，以及它們在細胞內的作用是如何幫助它們提高視覺反應的連接性，在我看來，這是一個我們需要更多研究的巨大領域。這將有助于我們理解大腦活動是如何幫助連接形成的。
克萊恩霍利斯大圖
Cline博士在布林莫爾學院獲得生物學學士學位，她在加利福尼亞大學伯克利分校獲得神經生物學博士學位。她在耶魯大學和斯坦福大學醫學中心完成博士后工作，后來她在冷泉港實驗室建立了自己的實驗室。在2008，Cline博士加入了斯克里普斯研究所（TSRI），她目前領導一個實驗室，重點研究感覺體驗在控制視覺電路的發育、功能和可塑性以及電路發育和功能如何在神經發育中的破壞中的作用。2016，Cline被任命為TSRI分子和細胞神經科學系主任，TSRI的多里斯神經科學中心主任。她還為TSRI的教師服務，并收到了TSRI杰出導師獎，培訓下一代科學家的工作。其他榮譽包括NIH先鋒獎和被命名為AAAS研究員在2012。
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