導語：我們在生活中常常會出現突然記不起某事而隨后又輕易想起的情況，顯然，這份記憶仍然存在于大腦之中，只是很難被“調出”。那么，是否有辦法讓這些記憶更容易浮現呢？格羅寧根大學的研究人員就睡眠不足導致的健忘進行探索，并發現某種哮喘藥物可以幫助回憶起那些遺忘的知識。

睡眠對于人類的重要性不言而喻。缺乏睡眠或睡眠質量不佳不僅將增加心血管疾病、糖尿病等慢性病的風險，還將對學習或新記憶的形成造成損害，因此，如果為了考試而通宵學習絕不是一個好主意。

然而，荷蘭格羅寧根大學的神經科學家們發現，因睡眠不足而“沒有記住”的東西并非徹底地遺失了，只是深藏在“腦?！敝?，難以輕易地回想起來?，F在，他們找到了一種方法，能夠使得這些因睡眠不足而隱藏的記憶再次被想起。相關研究結果以“Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia”為題發表于Current Biology。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

為了在實驗中考察記憶被睡眠剝奪損害的情況，以及是否能被特定方法恢復，研究人員首先訓練成年雄性小鼠完成一項空間任務的學習，即讓小鼠在一處自由活動的空間內識別其中擺件及其位置。擺件通常材質相似而形狀不同。一段時間后，研究人員將會改變某一/些擺件的位置或是形狀。通過觀測小鼠這一回花費在探測每一個擺件上時間，則可以了解小鼠之前是否形成了對擺件的位置記憶（對象位置記憶，Object-Location Memory，OLM）或這種記憶是否遭到損害，一般而言，若OLM形成，小鼠會對發生變化的擺件表現出強烈的探索興趣。

初步的對照實驗表明，非睡眠剝奪的小鼠表現出了對變化擺件的強烈偏好，而在第一輪訓練后被剝奪睡眠6小時的小鼠對空間中所有的擺件探索興趣相似，即未能意識到擺件發生的變化。

圖2 睡眠剝奪小鼠OLM遭到損害（圖源：[1]）

隨后，研究人員希望通過光遺傳學方法幫助睡眠剝奪的小鼠進行回憶。光遺傳學方法需要首先將轉基因小鼠培養在喂食多西環素（Dox）的環境下，由于Dox的存在，小鼠的神經元中一種光敏通道蛋白將不表達，而一旦停止喂食Dox，停喂期間活躍的神經元則會表達該蛋白，而表達了該蛋白的神經元在之后接受到激光脈沖時會再度激活。通過在任務期間停喂Dox，隨任務激活的神經元由此被“標記”，這樣，使用激光照射這些特定的神經元來回憶特定的經歷將成為可能。

在此，研究人員選擇在第一輪空間任務訓練期間停喂Dox，隨后在睡眠剝奪的24小后進行激光刺激。結果表明，小鼠因睡眠剝奪損害的OLM能被光遺傳學方法重新激活。不僅如此，在訓練和睡眠剝奪后的第5天或第8天，光遺傳學方法仍能激活被睡眠剝奪損害的OLM。

圖3 第5或8天使用光遺傳學方法重新激活OLM（圖源：[1]）

不過，光遺傳學方法激活記憶的方法無法應用到人類身上。因此，研究人員轉向了一種非侵入性的方法，即對小鼠在睡眠剝奪后、評估OLM前注射羅氟司特（roflumilast）。羅氟司特是一種用于治療哮喘或慢性阻塞性肺病的已獲批藥物。先前的研究表明，增強海馬興奮性神經元中的cAMP信號能夠抵抗睡眠喪失對記憶帶來的負面影響，而羅氟司特已知能夠進入大腦，并提高cAMP的水平。

結果是喜人的。相比安慰劑，注射羅氟司特使得睡眠剝奪小鼠的OLM表現與非睡眠剝奪小鼠持平。訓練后的第5天再進行羅氟司特注射也能夠恢復睡眠剝奪導致的缺陷。而結合光遺傳學方法和羅氟司特注射，小鼠能夠在更長的時間（2天）里保持住對OLM的記憶恢復。該研究的資深作者、格羅寧根大學記憶與睡眠神經科學副教授Robbert Havekes說：“當我們給睡眠剝奪小鼠注射羅氟司特時，就和被激光直接刺激神經元時發生的一樣，它們記得（空間內擺件原來的樣子）?！?/p>

圖4 羅氟司特使得睡眠剝奪損害的OLM恢復到未經睡眠剝奪水平（圖源：[1]）

由于羅氟司特已經在臨床上被批準用于人類，因而這項研究開啟了它在人類身上恢復“丟失”記憶的可能性。Havekes表示：“羅氟司特可能會幫助改善因年齡引起的記憶問題或早期阿爾茨海默病患者的記憶可及性?！?/p>

目前，Havekes并未直接參與相關人體研究。他更感興趣于“揭示所有這些過程背后的分子機制”。讓記憶易于提取或無法提取的原因是什么？羅氟司特為什么能夠做到？永久恢復某些特定記憶是否可能，比如讓受試者的神經元在“重溫”記憶的同時接受藥物刺激，記憶可能會在大腦中更牢固。新的問題層出不窮，但Havekes相信，時間會給出答案。

參考資料：

[1]Bolsius YG, Heckman PRA, Paraciani C, et al. Recovering object-location memories after sleep deprivation-induced amnesia. Curr Biol. 2022 Dec 22:S0960-9822(22)01906-6. doi: 10.1016/j.cub.2022.12.006.

[2]https://www.rug.nl/sciencelinx/nieuws/2023/01/human-approved-medication-brings-back-lost-memories-in-mice?lang=en