但目前得到廣泛應用的避孕藥具大多是從女性角度進行避孕，不管是緊急避孕藥還是陰道環、皮下埋植劑都會對女性身體帶來很大傷害。

從男性角度進行避孕的方式，最常見的就是避孕套，目前盡管避孕措施已經存在了幾十年，但沒有任何一種專門針對精子細胞的男性避孕選擇?；诖?，研究人員試圖開發針對睪丸激素或以其他方式中斷精子使卵子受精的能力的方法，但這些方法可能并不適用于所有人。

近日，有研究團隊在ACS Publications上發表了一項題為“Screening through Lead Optimization of High Affinity, Allosteric Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) Inhibitors as Male Contraceptives That Reduce Sperm Counts in Mice”的研究論文。該研究表明，研究人員發現了一種新的候選分子，或將成為一種有效的非激素類男性避孕藥。

圖1 研究成果（圖源：[1]）

細胞周期蛋白依賴性激酶2（CDK2）是經過驗證的避孕靶點，沒有CDK2受體的小鼠是不育的，因此靶向這種蛋白質的藥物可以作為一種有效的避孕藥。但由于CDK2與其家族中的其他酶結構相似，目前可用的抑制劑往往會因意外結合其他酶而產生不良的脫靶效應。因此，該研究團隊想開發一種可以精準選擇性抑制CDK2的藥物，作為另一種避孕選擇。

針對CDK2的非活性狀態是開發選擇性抑制劑的有效途徑，實現所需選擇性的一種方法是靶向ATP結合位點遠端的變構位點，即開發Ⅲ型抑制劑。在該項研究中，研究人員開發了一種分析方法，利用ANS熒光的環境敏感性來開發一種高通量分析方法，以發現與這種變構位點結合的類藥物化學物質。

通過這種分析方法，研究人員篩選出了數萬種不同的化合物，又進一步篩選出三種與CDK2變構位點親和力較高的化合物，分別是EF-3-006、EF-4—084和EF-4-177，最終發現表現最亮眼的是EF-4-177。

與EF-3-006相比，EF-4-177在人類中的半衰期長8倍以上，在小鼠中的半衰期長7倍以上。此外，動物試驗表明EF-4-177可以在血漿和睪丸中長時間暴露，可有效用于避孕用途。且EF-4-177代謝穩定，口服生物可利用，并顯著破壞精子發生，證明了該系列化合物作為口服避孕藥物的治療潛力。

為了驗證以上假設，研究人員對EF-4-177進行了一項縱向研究，以類似于其他非激素男性避孕藥研究的方式分析精子數量。與賦形劑治療相比，暴露于該化合物28天之后，EF-4-177小鼠的精子數量顯著降低了約45%。研究人員表示，結合EF-4-177的最佳藥代動力學特性，這一理想的表型結果證實了該系列化合物作為未來避孕藥物的潛力。

圖2 EF-4-177在小鼠中顯示出較長的半衰期并分布到睪丸中

圖3 EF-4-177在小鼠體內暴露28天后顯著減少精子數量（圖源：[1]）

該項研究發現可選擇性抑制CDK2的藥物或許可以作為一種避孕選擇，在對多種化合物進行篩選之后發現EF-4-177表現出較長的半衰期和良好地擴散到小鼠睪丸中的能力，其可以顯著降低雄性小鼠體內的精子數量。此外，EF-4-177與CDK2變構位點的結合親和力較強，是該位點親和力最高的抑制劑。故而，這項研究證明了這種抑制劑在未來應用到男性避孕中的潛力。

參考資料：

[1]Faber EB, Wang N, John K, et al. Screening through Lead Optimization of High Affinity, Allosteric Cyclin-Dependent Kinase 2 (CDK2) Inhibitors as Male Contraceptives That Reduce Sperm Counts in Mice. J Med Chem. 2023 Jan 26. doi: 10.1021/acs.jmedchem.2c01731. Epub ahead of print. PMID: 36701569.